Aspirin Reloaded By Διαμαντής Κλημεντίδης

Αναδημοσίευση από www.clinicalpharmacist.gr

Για φάρμακο που πρωτοπαρασκευάστηκε πριν από 117 χρόνια και βρίσκεται εκτός πατέντας  από το 1930, η ασπιρίνη συνεχίζει να λαμβάνει αξιοθαύμαστο μερίδιο δημοσιότητας στις μέρες μας. Αναφερόμαστε βεβαίως στην μακροχρόνια λήψη χαμηλής δόσης ασπιρίνης για προληπτικούς λόγους και όχι στην εφάπαξ ή βραχυχρόνια χρήση της ως αναλγητικού, αντιφλεγμονώδους ή αντιπυρετικού.

Η καθημερινή  λήψη ασπιρίνης για την πρωτογενή πρόληψη της καρδιαγγειακής νόσου, δηλαδή την αποτροπή του εμφράγματος του μυοκαρδίου ή του ισχαιμικού εγκεφαλικού επεισοδίου σε υγιείς ανθρώπους, ήταν ιδιαίτερα διαδεδομένη μέχρι πρόσφατα. Τα τελευταία χρόνια ωστόσο και όσο η πρακτική της άσκησης της ιατρικής βάσει τεκμηρίων  άρχισε να διαδίδεται (evidence-based medicine, μη γελάτε παρακαλώ), τα δεδομένα από τις σχετικές μελέτες ήρθαν να αμφισβητήσουν αυτό που μέχρι πρότινος θεωρούνταν “κοινή λογική”.

Η μετα-ανάλυση του Antithrombotic Trialists’ Collaboration έδειξε πως δεν υπάρχει καθαρό όφελος από μία γενική σύσταση για λήψη ασπιρίνης με σκοπό την πρόληψη, αφού για κάθε 1.667 ανθρώπους που έλαβαν καθημερινά ασπιρίνη για 1 χρόνο, μόλις ένας πρόλαβε κάποιο πρόβλημα καρδιαγγειακής φύσης ενώ κανείς δεν απέφυγε το θάνατο, 1 στους 2.000 απέφυγε μη-θανατηφόρο έμφραγμα και 1 στους 10.000 απέφυγε μη-θανατηφόρο εγκεφαλικό· ταυτόχρονα, 1 στους 3.333 υπέστη μείζον αιμορραγικό επεισόδιο που χρειάστηκε διακομιδή στο νοσοκομείο και μετάγγιση αίματος.

Αντίθετα, η δευτερογενής πρόληψη του καρδιαγγειακού επεισοδίου και του εγκεφαλικού, δηλαδή η πρόληψη επόμενου επεισοδίου σε κάποιον που έχει ήδη υποστεί έμφραγμα ή εγκεφαλικό στο παρελθόν, είναι διαφορετική ιστορία· η καθημερινή λήψη ασπιρίνης βοήθησε 1 στους 50 να αποφύγει πρόβλημα καρδιαγγειακής φύσης ενώ 1 στους 333 γλύτωσε το θάνατο, 1 στους 77 απέφυγε μη-θανατηφόρο έμφραγμα και 1 στους 200 απέφυγε μη-θανατηφόρο εγκεφαλικό. Από την άλλη, 1 στους 400 υπέστη μείζον αιμορραγικό επεισόδιο, με διακομιδή στο νοσοκομείο και μετάγγιση1,2.

Από το προηγούμενο προκύπτει ότι το όφελος από την αντι-αιμοπεταλειακή αγωγή ίσως σχετίζεται με το ρίσκο βάσης (baseline risk), καθώς είναι γνωστό ότι όσοι έχουν ήδη εγκατεστημένη καρδιαγγειακή νόσο βρίσκονται σε πολλαπλάσιο κίνδυνο για νέο επεισόδιο. Πράγματι, οι οδηγίες για τη χορήγηση χαμηλής δόσης ασπιρίνης (παρεμπιπτόντως, τα 75-80mg ημερησίως θεωρούνται πλέον ως η βέλτιστη δόση, αφού συνδυάζουν το μέγιστο όφελος με τη μικρότερη εμφάνιση ανεπιθύμητων ενεργειών) ενσωματώνουν αυτή τη λογική και, σε ό,τι αφορά την πρωτογενή πρόληψη, συστήνουν την κατά περίπτωση εκτίμηση του καρδιαγγειακού ρίσκου του ασθενούς με βάση τους γνωστούς παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου (παχυσαρκία, κάπνισμα, υπέρταση, ιστορικό στην οικογένεια, φύλο, ηλικία, λιπιδαιμικό προφίλ κ.α.). Έτσι, ενώ δε συστήνεται η καθολική και άνευ προϋποθέσεων λήψη ασπιρίνης (πρόσφατα μάλιστα ο FDA απέρριψε την αίτηση της Bayer να συμπεριληφθεί η πρωτογενής πρόληψη στις ενδείξεις του προϊόντος της), οι ανά τον κόσμο κατευθυντήριες οδηγίες κάνουν λόγο για διαστρωμάτωση ανάλογα με την ηλικία και το ρίσκο βάσης τέτοια, ώστε το προσδοκώμενο όφελος να υπερισχύει του κινδύνου για μείζον αιμορραγικό επεισόδιο: Άνδρες 45-79 και γυναίκες 55-79 ετών με υψηλό ρίσκο βάσης για την U.S. Preventive Services Task Force, άτομα με δεκαετή ρίσκο καρδιαγγειακού συμβάματος από 6 έως 10% για τις American Heart και American Stroke Associations, άτομα σε υψηλό ρίσκο καρδιαγγειακού συμβάματος ή μειωμένη νεφρική λειτουργία για την European Society of Cardiology.

Σε αυτό το σημείο ιδιαίτερη μνεία πρέπει να γίνει για τους πάσχοντες από Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 2. Έχει επικρατήσει η άποψη οι ασθενείς αυτοί να θεωρούνται υψηλού ρίσκου για την εμφάνιση εγκεφαλικού και εμφράγματος, τόσο υψηλού μάλιστα ώστε η ύπαρξη διαβήτη να ισοδυναμεί με ήδη εγκατεστημένη καρδιαγγειακή νόσο, οπότε να ισχύουν για αυτούς τα αναφερόμενα στην δευτερογενή πρόληψη, δηλαδή η χορήγηση αντι-αιμοπεταλειακών, μεταξύ άλλων, χωρίς επιπλέον προϋποθέσεις. Μια σειρά κλινικών δοκιμών όμως απέτυχε να δείξει σαφές όφελος από αυτή την πρακτική, γεγονός που οδήγησε την European Society of Cardiology να αποσύρει τη σχετική σύσταση (“Aspirin is no longer recommended for primary prevention in people with diabetes”), καταργώντας τον διαχωρισμό. Στο ίδιο πνεύμα, οι αντίστοιχες αμερικανικές επιστημονικές εταιρείες αποσύρουν επίσης τη γενική σύσταση και συστήνουν χαμηλή δόση ασπιρίνης σε διαβητικούς με αυξημένο ρίσκο βάσει των γνωστών παραγόντων όπως προαναφέρθηκε. Ιδιαίτερο ενδιαφέρον έχει η θέση των αντίστοιχων Αρχών της Αυστραλίας: Η χρήση ασπιρίνης ή άλλων αντιαιμοπεταλειακών φαρμάκων δε συστήνεται για την πρωτογενή πρόληψη της καρδιαγγειακής νόσου για κανέναν, ανεξαρτήτως ρίσκου βάσης ή ύπαρξης διαβήτη!

Αφού λοιπόν βάλαμε τα πράγματα σε μία τάξη… ήρθε η ώρα να τα ανακατέψουμε πάλι!

Μόλις χθες (σ.σ. στις 5 Αυγούστου του 2014), στο έγκριτο επιστημονικό περιοδικό Annals of Oncology, δημοσιεύθηκε η εργασία του Καθηγητή Jack Cusick, επικεφαλής του Κέντρου Πρόληψης Καρκίνου του Πανεπιστημίου Queen Mary του Λονδίνου, με τίτλο “Estimates of benefits and harms of prophylactic use of aspirin in the general population”3. Αυτό το γεγονός από μόνο του δεν θα άξιζε ιδιαίτερης αναφοράς, αν δεν συνέτρεχε μία παράμετρος που κάνει τη διαφορά: Ο Cusick και οι συνεργάτες του διατύπωσαν την υπόθεση ότι η επίδραση της ασπιρίνης στη μείωση της συνολικής θνησιμότητας στο γενικό πληθυσμό δεν προέρχεται από τη μείωση των καρδιαγγειακών επεισοδίων (κάτι που άλλωστε έχει φανεί από τα προηγούμενα) αλλά από τη μείωση των θανάτων από καρκίνο. Για να ελέγξουν την υπόθεσή τους, πραγματοποίησαν μια ανασκόπηση των πλέον πρόσφατων συστηματικών ανασκοπήσεων και διεξήγαγαν ανάλυση ρίσκου-οφέλους από τη λήψη ασπιρίνης για 10 χρόνια, ξεχωριστά για άνδρες και γυναίκες και με ηλικία έναρξης τα 50, 55, 60 και 65 έτη. Παραθέτω τον πίνακα με τις επί μέρους μελέτες που συμπεριελήφθησαν στην ανασκόπηση.

Οι ερευνητές κατέληξαν σε ορισμένα εντυπωσιακά συμπεράσματα, τα οποία πάντως αναφέρω με την πάγια επιφύλαξη που λέει ότι τα εντυπωσιακά ευρήματα που ανταποκρίνονται επακριβώς στην πραγματικότητα είναι κάτι σχετικά σπάνιο.

Η λήψη ασπιρίνης για τουλάχιστον 10 χρόνια μειώνει τη συχνότητα εμφάνισης  καρκίνου του παχέος εντέρου κατά 35% και τους θανάτους κατά 40% καθώς επίσης και τη συχνότητα εμφάνισης των καρκίνων του στομάχου και του οισοφάγου κατά 30% και τους θανάτους από αυτούς κατά 35-50%. Διατύπωσαν μάλιστα την άποψη ότι, αν όλοι οι άνθρωποι με ηλικία μεταξύ 50 και 65 ετών ξεκινούσαν να παίρνουν ασπιρίνη καθημερινά και για τουλάχιστον 10 χρόνια, θα υπήρχε μείωση των περιστατικών καρκίνου, εμφράγματος και εγκεφαλικού της τάξης του 9% συνολικά για τους άνδρες και 7% συνολικά για τις γυναίκες, ενώ παράλληλα ο αριθμός των θανάτων μετά από 20 χρόνια θα μειωνόταν κατά 4%, κυρίως λόγω της μείωσης των θανάτων από καρκίνο. Σχηματικά αυτό έχει ως εξής:
                                                                                                                                 

προστατευτική δράση συνεχίζει να υφίσταται και μετά τη διακοπή.

Πρέπει τέλος να αναφερθεί ότι οι συγγραφείς έχουν κάνει δήλωση αντικρουόμενων συμφερόντων (πχ ο επικεφαλής μετέχει σε συμβουλευτική επιτροπή της Bayer ενώ έτερος ερευνητής είναι σύμβουλος της Bayer, έχει λάβει χρηματοδότηση από αυτή ενώ ταυτόχρονα μετέχει και σε εταιρεία που αναπτύσσει φαρμακογενετικά τέστ, με την ευαισθησία στην ασπιρίνη να είναι στα άμεσα ενδιαφέροντα), γεγονός που δεν ακυρώνει φυσικά την έρευνά τους αλλά την θέτει αυτόματα κάτω από το αντίστοιχο πρίσμα σχετικά με την αντικειμενικότητά της.

Τα αποτελέσματα είναι αυτά που είναι και η επίδρασή τους στην κλινική πράξη, ιδίως αν υπάρξει και ανεξάρτητη επιβεβαίωση,  θα φανεί εν καιρώ. Το σίγουρο είναι ότι ξεκινάει ένα νέο κεφάλαιο στην ιστορία του πιο αναγνωρίσιμου φαρμάκου.

ΑΝΑΦΟΡΕΣ

1. Antithrombotic Trialists’ Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ. 2002 Jan 12;324(7329):71-86. Erratum in: BMJ 2002 Jan 19;324(7330):141. PubMed PMID: 11786451; PubMed Central PMCID: PMC64503

2. Antithrombotic Trialists’ (ATT) Collaboration, Baigent C, Blackwell L, Collins R, Emberson J, Godwin J, Peto R, Buring J, Hennekens C, Kearney P, Meade T, Patrono C, Roncaglioni MC, Zanchetti A. Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease: collaborative meta-analysis of individual participant data from randomised trials. Lancet. 2009 May 30;373(9678):1849-60. doi: 10.1016/S0140-6736(09)60503-1. PubMed PMID: 19482214; PubMed Central PMCID: PMC2715005

3.  J. Cuzick, M. A. Thorat, C. Bosetti, P. H. Brown, J. Burn, N. R. Cook, L. G. Ford, E. J. Jacobs, J. A. Jankowski, C. La Vecchia, M. Law, F. Meyskens, P. M. Rothwell, H. J. Senn, and A. Umar. Estimates of benefits and harms of prophylactic use of aspirin in the general population Ann Oncol first published online August 5, 2014doi:10.1093/annonc/mdu225